No More Heroes é um jogo de ação, no qual se assume o papel de um jovem assassino, que tem o plano ambicioso de eliminar os dez maiores assassinos de sua época. Só assim, o protagonista, Travis, poderá tornar-se o matador número um dos Estados Unidos.

Os inimigos são combatidos, principalmente, com a katana, e outras armas também podem ser compradas ao longo do jogo, mas o seu custo é bem caro. Os golpes com a katana são feitos com o Wii-mote, o qual deve ser movimentado para os lados, tal como se o jogador estivesse manejando a espada. Os movimentos não são reproduzidos com perfeita exatidão, pois o jogo distigue apenas entre três alturas diferentes. Sendo assim, Travis dá apenas golpes baixos, médios ou altos, além de poder defender-se com a katana.

A alavanca analógica do Nunchuck é usada para a movimentação do personagem no cenário, o qual pode ser livremente explorado. Para cumprir pequenas missões alternativas, que lhe rendem mais dinheiro e armas, o jogador pode andar a pé ou utilizar-se de quaisquer veículos disponíveis no cenário, como bicletas e carros. Entretanto, para progredir na campanha, é preciso enfrentar os dez maiores assassinos.

No More Heroes se destaca pela arte gráfica, a qual foi projetada para parecer uma animação desenhada à mão. Além disso, foi dada uma atenção especial ao figurino do protagonista, que aparece com mais de 100 camisetas diferentes, todas relacionadas a personagens de animes famosos.